Inhibitory tyrosinové kinázy (TKI)

Inhibitory tyrosinové kinázy (TKI) v léčbě chronické myeloidní leukémie – informace pro nemocné

Autor: Prof. MUDr. Edgar Faber, CSc., Hemato-onkologická klinika FN a LF UP v Olomouci

Rukopis recenzovali: prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc. a doc. MUDr. Peter Rohoň, Ph.D.

Mechanizmus účinku

CML je jednou ze čtyř nejčastějších leukemií. Jak je vystiženo v jejím názvu, v krvi při ní obíhají velké počty nemocných bílých krvinek (leukocytů, resp. myeloidních buněk) a postup nemoci je pomalý (chronický). Podle současných názorů vzniká nemoc pravděpodobně v jedné nebo v několika málo mateřských krvetvorných buňkách a je způsobena získanou změnou genů, jež vede ke vzniku nového leukemického genu nazývaného BCR/ABL. Jeho vznik je ve většině případů vázán na vznik nového chromosomu (tzv. chromosomu Philadelphia), který vznikne výměnou částí chromosomů 9 a 22. Gen BCR/ABL vede ke vzniku chybné (pozměněné, nádorové) bílkoviny (proteinu) p210, která se stejně jako leukemický gen ve zdravých bílých krvinkách vůbec nevyskytuje. P210 funguje jako enzym – tyrosinová kináza (TK), jehož působení není v leukemických buňkách regulované a dochází při něm k účinku na další bílkoviny. Tyto účinky p210 změní řídící procesy probíhající v buňce natolik, že se buňka stane nemocnou - nedokáže plnit běžné funkce, vymyká se kontrole, rychleji se množí a žije déle než normální zdravé krvinky. V důsledku toho se nemocné leukemické buňky v těle hromadí, až nakonec začnou nemocnému způsobovat potíže. TKI (inhibitory TK) jsou malé molekuly, které působí na p210 tak, že „zapadnou“ do aktivního místa enzymu (jako klíč do zámku) a enzym tak vyřadí z činnosti (inhibují jej) (viz obráze k). Jednotlivé TKI inhibují p210 díky odlišnostem v struktuře svých molekul s různou účinností, také kvůli malým odlišnostem ve struktuře bílkoviny p210. Tyto odlišnosti vznikají v důsledku mutací (změn) v leukemickém genu BCR/ABL a mohou způsobit i úplnou neúčinnost určitého TKI, zatímco jiný typ TKI si účinnost (přes přítomnost mutace) může stále zachovat.

 


Obrázek: Schematické znázornění účinku TKI (na obrázku STI571, což je první označení pro imatinib) na leukemickou bílkovinu BCR-ABL (tyrosinovou kinázu p210). TKI zablokuje v enzymu místo pro ATP, nedojde k přenosu molekuly fosforu (P) na substrát (Substrate), který je bez možnosti navázat aktivátor (Effector) neaktivní a důsledkem toho nedojde ke spuštění dalších procesů, jejichž následkem je leukemizace buňky.

 

Všeobecné informace o užívání TKI

Pro optimální účinek TKI je nezbytné, aby byly užívány pravidelně každý den, pokud lékař nerozhodne z nějakých dostatečně závažných důvodů u vybraného nemocného jinak. Je prokázáno, že pokud nemocný neužije více než 10 % plánovaných dávek (tedy pacient vynechá denní dávku léku přibližně po dobu 10 dní během tříměsíčního intervalu) zhoršuje se tím odpověď na léčbu. Je známé, že k vynechání léku vedou různé důvody (od obyčejného zapomenutí až po cílené vynechání dávek např. z důvodu dovolené, rodinné oslavy nebo nežádoucího účinku). Je žádoucí, aby si každý pacient našel vlastní metody, jak na užití léku nezapomenout (např. použitím dávkovače léků nebo chytrého telefonu, kontrola rodinnými příslušníky). Dále je velmi vhodné všechny nejistoty a problémy spojené s léčbou (nežádoucí účinky nebo vynechání dávek) otevřeně diskutovat se svým lékařem.

TKI se v těle chovají jako jiné léky. Protože se podávají ve formě tablet ústy, musí se nejprve vstřebat ze zažívacího systému a po dosažení určité hladiny v krvi pronikají do tkání a jsou dostatečně účinné ke zničení leukemických buněk. TKI sice nezabíjejí zdravé buňky (jako to dělají cytostatika používaná při klasické chemoterapii), ale podle svých strukturních odlišností mohou působit i na jiné cíle a v jiných buňkách než leukocytech. Z toho pak vyplývají jejich nežádoucí účinky, které jsou více či méně specifické pro daný inhibitor. Protože některé nežádoucí účinky TKI se mohou vyskytnout vzácně a jiní lékaři s možností jejich výskytu nemusí být dostatečně obeznámeni, je vhodné o výskytu nových potíží informovat svého ošetřujícího hematologa. TKI jsou - jako většina jiných léků - odbourávány v játrech a jsou vylučovány převážně ve žluči zažívacím systémem z těla. Protože v játrech se odbourávají i jiné léky, které nemocný užívá, může při současném působení TKI a některých jiných léků dojít k tzv. lékovým interakcím (jeden lék ovlivňuje hladinu v krvi a účinnost toho druhého). Během léčby TKI se nedoporučuje jíst grapefruity, karambolu, sevilské pomeranče, pít grapefruitový džus a třezalkový čaj. Tyto potraviny mohou do různé míry ovlivnit účinek TKI. Riziko lékových interakcí je u různých TKI různě vysoké a různě rizikové nejen z hlediska ovlivnění účinku TKI, ale na druhé straně i z hlediska možnosti ovlivnění účinku jiného léku (např. léků proti nepravidelnosti srdečního rytmu nebo léků proti krevní srážlivosti). Je proto vhodné informovat lékaře o všech užívaných lécích a v případě předpisu nových léků jej informovat o užívání TKI. V případě nejistoty lze možnost lékové interakce ověřit u ošetřujícího hematologa.

Plodnost a možnost bezpečného početí

O možnosti ovlivnění plodnosti a bezpečného početí nejsou u většiny TKI k dispozici dostatečné údaje. Jedinou výjimkou je do určité míry imatinib, u něhož se podle dostupných informací má za to, že muži užívající imatinib mohou i během léčby se svými partnerkami bezpečně počít zdravé děti. Muži léčení ostatními TKI musí před plánovaným početím léčbu po domluvě s ošetřujícím hematologem přerušit. Vzhledem k tomu, že většina TKI je toxická pro plod, pro ženy v plodném věku platí během léčby CML s TKI jednoznačné doporučení zajištění bezpečné antikoncepce pro hrozící riziko poškození plodu lékem. Pokud je podezření, že došlo k selhání antikoncepce (dochází k opoždění cyklu) je nezbytné ihned informovat ošetřujícího hematologa, zajistit provedení těhotenského testu a v případě pozitivity okamžitě přestat užívat TKI. Během léčby CML lze v případě optimální odpovědi na léčbu naplánovat pokus o početí po domluvě s ošetřujícím hematologem. Je to složitá situace, která se řeší přísně individuálně, vyžaduje pečlivou přípravu a sledování nemocné. TKI se vylučují i do mateřského mléka a jejich užívání během kojení je nevhodné.

Materiál ke stažení: Inhibitory tyrosinové kinázy (TKI)

 

Preparát Nejdůležitější nežádoucí účinky
Imatinib (Glivec)

Zpočátku léčby: pokles počtu bílých krvinek a destiček, chudokrevnost
Zadržení tekutin v těle s tvorbou otoků (dolní končetiny, obličej, oční víčka)
Bolest žaludku, nevolnost až zvracení
Průjmy
Svalové křeče
Kožní vyrážky
Změny hladin minerálů
Zvýšení jaterních testů
Poměrně malé riziko lékových interakcí

Dasatinib (Sprycel) Zpočátku léčby: pokles počtu bílých krvinek a destiček, chudokrevnost
Zadržení tekutin v těle s tvorbou výpotků v pohrudniční dutině
Působení na imunitní systém, infekce nebo horečky
Lékové interakce: léky na snížení tvorby žaludeční kyseliny snižují vstřebávání dasatinibu
Riziko jiných lékových interakcí je nízké
Nilotinib (Tasigna) Zpočátku léčby: pokles počtu bílých krvinek a destiček, chudokrevnost
Kožní vyrážky
Bolesti hlavy
Zánět slinivky břišní
Zvýšené vypadávání vlasů
Cévní ischemické příhody (na končetinách, ale i v orgánech)
Hyperglykemie
Zvýšení hladiny krevních tuků
Změny hladin minerálů
Zvýšení pankreatických enzymů
Zvýšení jaterních testů
Poměrně značné riziko lékových interakcí
Ponatinib (Iclusig)

Zpočátku léčby: pokles počtu bílých krvinek a destiček, chudokrevnost
Bolesti břicha
Teploty
Zánět slinivky břišní
Zvýšení pankreatických enzymů
Zvýšení jaterních testů
Cévní ischemické příhody (na končetinách, ale i v orgánech) a žilní trombózy
Lékové interakce: léky na snížení tvorby žaludeční kyseliny snižují vstřebávání ponatinibu
Riziko jiných lékových interakcí je středně vysoké

Bosutinib (Bosulif)

Zpočátku léčby: pokles počtu bílých krvinek a destiček, chudokrevnost
Průjmy, bolesti břicha, nevolnost, zvracení
Kožní vyrážky
Bolesti hlavy
Zánět slinivky břišní
Zvýšení pankreatických enzymů
Zvýšení jaterních testů
Lékové interakce: léky na snížení tvorby žaludeční kyseliny snižují vstřebávání bosutinibu
Riziko jiných lékových interakcí je středně vysoké

 


Poznámka: všechny uvedené TKI nepříznivě působí na vývoj plodu, ženám v plodném věku se jednoznačně doporučuje zajištění bezpečné antikoncepce. Při nechtěném otěhotnění je nezbytné ihned přerušit léčbu a informovat ošetřujícího hematologa. Během léčby TKI se také nedoporučuje kojení.